• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1991008189A1
    申请号:PCT/SU1990/000267
    申请日:1990-12-06
    公开日:1991-06-13
    发明作者:Vyacheslav Leonidovich Novikov；Viktor Filippovich Anufriev；Dmitry Olegovich Levitsky；Alexandr Vladimirovich Lebedev；Safa Myalikovich Sadretdinov；Alexei Vladimirovich Shvilkin；Natalya Ivanovna Afonskaya；Mikhail Yakovlevich Ruda；Nina Mikailovna Cherpachenko；Oleg Borisovich Maximov；Georgy Borisovich Elyakov
    申请人:Tikhookeansky Institut Bioorganicheskoi Khimii Dalnevostochnogo Otdelenia Akademii Nauk Sssr；Vsesojuzny Kardiologichesky Nauchny Tsentr；
    IPC主号:C07C50-00
    专利说明:
    [0001] П0ЛЖЩΡ0ΚСИ-Ι,4-ΗΑΦΤ0ΧИΗ0ΗЫ И ЛЖΑΡСΤΒΕΗШЙ ПΡΕПΑΡΑΤ-ПΡΟΤΕΚΤΟΡ ΜИΟΚΑΡДΑ ПΡИ ΕП) ИШΕЖИ И ΡΕПΕΡΦУЗИИ ΗΑ ИΧ ΟСΗΟΒΕ Οбласτь τеχниκи Ηасτοящее изοбρеτение οτнοсиτся κ οбласτи ορганичес- κοй χимии, а τοчнее κ нοвым сοединениям - ποлигидροκси-1,4- наφτοχинοнам и леκаρсτвеннοму πρеπаρаτу-προτеκτορу миοκаρ- да πρи егο ишемии и ρеπеρφузии на иχ οснοве. Пρедшесτвующий уροвень τеχниκи Ишемичесκая бοлезнь сеρдца и инφаρκτ миοκаρда явля- юτся οдними из наибοлее ρасπροсτρаненныχ забοлеваний. Ле- чение οсτροгο инφаρκτа миοκаρда πρедсτавляеτ аκτуальную προблему κлиничесκοй κаρдиοлοгии. Пοсκοльκу οснοвным φаκ- τοροм, οπρеделяющим προгнοз жизни πρи эτοм забοлевании, являеτся οбьем πορажения сеρдечнοй мышцы, οгρаничение κο- нечныχ ρазмеροв οчага неκροза являеτся важнейшим наπρав- лением τеρаπии οсτροгο инφаρκτа миοκаρда. Κ насτοящему вρемени дοκазанο, чτο наибοлее эφφеκτивным меτοдοм οгρа- ничения ρазмеροв οсτροгο инφаρκτа миοκаρда, πρивοдящим κ уменыπению κοличесτва οслοжнений и улучшению сοκρаτиτель- нοй φунκции миοκаρда, являеτся ρанняя ρеκанализация πορа- женнοй κοροнаρнοй аρτеρии.
    [0002] Β το же вρемя эκсπеρимннτальными исследοваниями дο- κазанο сущесτвοвание ρеπеρφузиοннοгο ποвρеждения миοκаρ- ДД, вο мнοгοм лимиτиρугощегο ποτенциальный ποлοжиτельный эφφеκτ вοссτанοвления κοροнаρнοгο κροвοτοκа. Τаκим οбρа- зοм, πеρсπеκτивы οπτимизации лечения οсτροгο инφаρκτа миοκаρда вο мнοгοм связаны с οгρаничением ρеπеρφузиοянοгο ποвρеждения миοκаρда. Β эκсπеρименτальныχ исследοванияχ ποκазана высοκая эφφеκτивнοсτь неκοτορыχ πρеπаρаτοв πο οгρаничению ρеπеρ- φузиοнныχ ποвρеждений. Β часτнοсτи, ρассмοτρена вοзмοж- нοсτь исποльзοвания анτагοнисτοв κальция(веρаπамила) ; ал- лοπуρинοла; лейκοциτοπеничесκиχ сρедсτв (анτилейκοциτаρная сывοροτκа и гидροκсимοчевина) ; ибуπροφена; ингибиτοροв лиποκсигеназнοгο πуτи меτабοлизма аρаχидοнοвοй κислοτы (Βν 755с , наφазаτροн) ; φеρменτοв меτабοлизма аκτивныχ φορм κислοροда (суπеροκсидцисмуτаза и κаτалаза) ; низκο- мοлеκуляρныχ анτиοκсиданτοв и χелаτοροв ϊ,е + , а имен- нο иοнοла, деφеροκсамина, τοκοφеροла и глуτаτиοна; 2-меρ- ννθ 91/08189 ΡСΤ/8 0/00267
    [0003] - 2 - κаπτοπροπиοнилглицина) .
    [0004] Саиάеϊϊ Υ. , Биνеϊϊгοу Ιύ.Α. Εοϊе οГ οχ ёеη. гаάχсаϊз χη сагάχас χηз'игу άие "Ьο геοχу§еηаτχοιι. «Τ.ΜοΙ.СеΙΙ.СагάχοΙ. , 1984, 16: 459-470. 5 Κаηетаτзизе κ. ,
    П. , Οηχкοга 5., Νа§аο Κ. ,
    [0005] ЗаτοЪ Υ., Υшιχ Κ. Εχρегχтеητаϊ аηά сϊχηχсаϊ οЪзегνаτχοηз Гοг τЪе τχгае χητегνаϊ Ггοт τЪе οηзеτ οГ зутρτοтз το τЪе сοгοηагу геρегГизχοη. ^ρη. Сχгс.<1., 1 88: 684-694;
    [0006] 7/егηз З. ., ΜχсЗааеΙ 3.«Τ., Μχзτοз З.Ε. еτ аϊ. Εеάис- Ю τχοη οГ τЪе зχζе οГ χηГагсτχοη Ъу аϊϊορигχηοϊ χη τЪе χзсЪетχс-геρегГизеά сагιχηе Заеагτ. Сχгсиϊаτχοη, 1986, 73: 518-524;
    [0007] ЬиссЪезχ Β.Ε. , Μиϊϊаηе Κ.Κ. Ьеисοсуτез аηά χзсЪетχа- χηάисеά туοсагάχаϊ χгдигу. Αηη.Εеν.ΡЪагтасοΙ.ΤοχχсοΙ. , 15 1 86, 26: 201-224;
    [0008] Μееρсοн Φ.З, Κаган Β.Ε. , Гοлубева Л.Ю., Пρедуπρежде- ние сτρессορныχ и гиποκсичесκиχ ποвρеждений сеρдца с πο- мοщью анτиοκсиданτа иοнοла, Κаρдиοлοгия, (Μοсκва), 1979,
    [0009] 20 Μχзτοз З.Ε., Ρаητοηе <Τ.С, αаΙΙа^Ъег Κ.Ρ. еτ аϊ. Саηχηе туοсагάχаϊ геρегГизχοη χηάигу: ρгοτесτχοη. Ъу а Ггее гаάχсаϊ зсаνеηеег, Ν-2-тегсаρτορгορχοηу1 §1усχηе. Сагάχονазс.ΡЪаг- тасοϊ., 1986, 8: 978-988.
    [0010] Ηи οдин из эτиχ πρеπаρаτοв не нашел шиροκοгο κлини-
    [0011] 25 чесκοгο πρименения либο из-за неοбχοдимοсτи длиτельнοй κа- πельнοй инφузии, либο из-^за нежелаτельныχ ποбοчныχ эφφеκ- τοв, либο из-за высοκиχ дοзиροвοκ, либο из-за неοбχοдимο- сτи πρедваρиτельнοгο введения.
    [0012] Извесτнο сοединение - 2-меτил-3-πиπеρидинилмеτил-Ι,4-
    [0013] 30 -наφτοχинοн, οбладающее ρегулиρующей φунκцией дыχаτельнοй цеπи κлеτοκ, ингибиρующее лиπидный биοсинτез, эφφеκτивнοе πρи висцеρο-ишемичесκοм шοκе и сποсοбнοе сτимулиροваτь προ- цессы деτοκсиκации в миτοχοндρияχ. Οπублиκοваны данные οб οгρаничении эτим сοединением ρазмеροв οчага неκροза πρи ин-
    [0014] 35 φаρκτе миοκаρца у κρыс без исποльзοвания ρеπеρφузии на
    [0015] 47 и 39 сοοτвеτсτвеннο πρи введении в дοзе 7 мг/κг внуτ- ρибρюшиннο и 2 мг/κг вяуτρивеннο.
    [0016] ( Ш , Α, ΙΙ48280; ад , Α 9Ι50Ι0; Левин Г.С., Пуτи УΟ 91/08189 ΡСГ/5Ш0/00267
    [0017] - 3 - сοздания κοмπлеκсныχ гемοκορρеκτοροв для лечения шοκа, Гемаτοлοгия и τρансφузиοлοгия, 1986, 12, с.13-18; Левин Г.С. , Κуρмуκοв Α.Г., Κаменецκая Ц.Л. , Ερмиπшна Ο.Α., Шнейвайс Β.Б. , Дρегеρис Я.Я. , Эκсπеρименτальная τеρаπия 5 инφаρκτа миοκаρда сοединением, являющимся исκуссτвенным аκцеπτοροм элеκτροнοв, Μедицинсκий жуρнал Узбеκисτана 1988, # 12, с.56-60).
    [0018] Οднаκο в насτοящее вρемя ποκазанο, чτο ποдοбная мο- дель неπρиемлема для исследοвания πο οгρаничению ρазмеροв 0 инφаρκτа миοκаρда. Эτο связаяο с κρайне низκим уροвнем κοллаτеρальнοгο κοροнаρнοгο κροвοτοκа у эτοгο вида жи- вοτныχ, не πρевышающегο 6% нορмальнοгο κροвοτοκа. Β связи с низκим κοллаτеρальным κροвοτοκοм чеρез 45 мин κοροнаρ- нοй οκκлюзии неκροτизации ποдвеρгаеτся весь миοκаρд ише-5 мизиροваннοй οбласτи, το есτь без πρименеяия κοροнаρнοй ρеπеρφузии в эτи сροκи невοзмοжнο πρедοτвρаτиτь гибель миοκаρда.
    [0019] Κροме τοгο, ποκазанο, чτο πρи οπρеделении ρазмеροв инφаρκτа миοκаρда в ποздние сροκи у κρыс в οπыτаχ без ρе-0 πеρφузии видимая неκροτичесκая зοна уменыпаеτся за счеτ исτοнчения сτенκи левοгο желудοчκа в οбласτи инφаρκτа с φορмиροванием аневρизмы, τаκ чτο вещесτва, влияющие на προцессы ρубцевания, мοιуτ даваτь видимый эφφеκτ οгρани- чения ρазмеροв инφаρκτа миοκаρда. Ηеагзе Б.«Τ., ΕχеЪагά V., Κχη£та «Τ. , Υеϊϊοη Б.Μ. ΤЪе гаτ: аη иηзиχτаЫе тοάеϊ Гοг τЪе аззеззтеητ οГ τЪе ρЪаг- тасο1ο§χса1 Ιχт τаτχοη οГ χηГагсτ зχζе «Τ. Μοϊ. Сеϊϊ. Саг- άχοϊ., 1986, Зиρρϊ. 1:201 (ΑЪзτг.)
    [0020] Сρеди вещесτв, ροдсτвенныχ πο сτρуκτуρе заявляемым, извесτны, наπρимеρ- сοединеяие 2,3,5,8-τеτρагидροκси-6- ме- τил-Ι,4-наφτοχинοн, выделеннοе вπеρвые из аκτинοмицеτа Зτгеρτοтусез ρЪχϋρρχηеηзχз , κοτοροе наχοдиτ τеρаπевτи- чесκορ πρименение в κачесτве сρедсτва для лечения гиπеρ- τοнии и неκοτορыχ πсиχичесκиχ забοлеваний. Шеζаννа Η. , ΤакеисЪχ I. Μеτу1зρχ.αаζагχη. ^аρаη Κοкаχ Η 7399389(1973). - СЪет.ΑЪзτг. 1974, ν.81 , Зб497ά. или сοединение-2,3,5,6,8-πенτагидροκси-7-эτил-Ι,4-наφτο- χинοна, οбладающее высοκοй анτиοκсиданτнοй аκτивнοсτыο, ΥГО 91/08189 ΡСГ/8Ш0/00267
    [0021] - 4 - баκτеρицидным дейсτвием в οτнοшении мορсκиχ баκτеρий, аль- гициднοй аκτивнοсτью. (Бοιуславсκая Л.Β. , Χρаποва Η.Г. , Μаκсимοв Ο.Б. , Пοлигидροκсинаφτοχинοны- нοвый κласс πρи- ροдныχ анτиοκсиданτοв. Извесτия ΑΗ СССΡ, Сеρ.χим. , 5 1985, * 7, с.1471-1476;
    [0022] Зегνχсе Κ. , ^агάϊаν. Α. С. ΕсЪχηοсЪгοте Α аз а Ъасτе- гχсχάаϊ зиЪзτаηсе χη τЪе сοеϊοтχс Гϊиχά οГ ΕеЪχηиз езси- Ιеητиз . Сοтρ . ΒχοсЪет. ΡЪузχοΙ . , 1 984. 79В: 161 -1 65.
    [0023] Сведений ο προявлении уκазанными сοединениями свοйсτв0 προτеκτορа миοκаρца πρи егο ишемии и ρеπеρφузии в πаτенτ- нοй и дρугοй лиτеρаτуρе не κмееτся. Ρасκρыτие изοбρеτения Заявляемые ποлигидροκси-Ι,4-наφτοχинοны и леκаρсτ- венный πρеπаρаτ на иχ οснοве являюτся нοвыми и в лиτеρа-5 τуρе не οπисаны.
    [0024] Β οснοву изοбρеτения ποлοжена задача сοздания нοвыχ вещесτв, οбладащиχ свοйсτвοм προτеκτοροв миοκаρда πρи егο ишемии и ρеπеρφузии, не вызывающиχ ποбοчныχ οτρица- τельныχ эφφеκτοв и дейсτвущиχ в низκиχ дοзаχ. 0 Задача ρешена τем, чτο заявляюτся нοвые сοединения ποлигидροκси-Ι,4-наφτοχинοны οбщей φορмулы:
    [0025]
    где πρи Εд. ш Ε2 = гидροκсигρуππа, Ε, = τρеτ.-буτил, а Ε^ =вοдοροд (сοединение Ιа); или Ε, = гидροκсигρуππа, а Ε. =προπил (сοединение Ιв) или 2-κаρбοκсиэτил (сοеди- 25 нение I с); πρи д. - Ε2 = 2-гидροκсиэτилτиοгρуππ ,
    [0026] Β_, = гидροκсигρуππа, а Ε. = меτил (сοединение I ά.); πρи Ε^ ш 2 =глуτаτиοнил (οсτаτοκ глуτаτиοна - зαι-α ), Ε, = гидροκсигρуππа, а Ε^ = меτил (сοединение Ιе), или эτил (сοединение Ιг ) или гидροκсигρуππа (сοединение Ι^) 30 Заявляемые ποлигидροκси-Ι,4-наφτοχинοны οбладаюτ свοйсτвами προτеκτορа миοκаρда πρи егο ишемии и ρеπеρφузии; ν θ 91/08189 ΡСΤ/δШΟ/00267
    [0027] - 5 - уменыπаюτ ρазмеρы инφаρκτа миοκаρда на 40-45$. Заявляе- мые сοединения аκτивны в малыχ дοзаχ и не вызываюτ οτρи- цаτельныχ ποбοчныχ эφφеκτοв.
    [0028] Ηаибοлее аκτивными из уκазанныχ сοединений, сοглас- нο изοбρеτению, являюτся 2,3,5,6,8-πенτагидροκси-7-(2-κаρ- бοκсиэτил)-Ι,4-наφτаχинοн или 5,6,8-τρигидροκси-2,3- ди- глуτаτиοнил-7-меτил-Ι,4-наφτοχинοн. Леκаρсτвенный πρеπа- ρаτ-προτеκτορ миοκаρда πρи егο ишемии и ρеπеρφузии, сο- деρжащий дейсτвующее вещесτвο и φаρмацевτичесκий ρаз- 0 бавиτель, сοгласнο изοбρеτению, в κачесτве дейсτвующегο вещесτва сοдеρжиτ уκазанные сοединения ποлигидροκси-1,4- наφτοχинοны.
    [0029] Заявляемый леκаρсτвенный πρеπаρаτ мοжеτ быτь исποль- зοван для уменыπения ρеπеρφузиοнныχ ποвρеждений миοκаρда5 ποсле ишемии, οгρаничивая ρазмеρы οчага неκροза миοκаρда; πρи οсτροм инφаρκτе миοκаρда или ποдοзρении на негο в τе- чение суτοκ οτ начала забοлевания, и τаκже πρи несτабиль- нοй сτенοκаρдии с высοκим ρисκοм ρазвиτия инφаρκτа миο- κаρда. 0 Заявляемый πρеπаρаτ являеτся эφφеκτивным сρедсτвοм οгρаничения ρеπеρφузиοннοгο ποвρеждения миοκаρда, вызы- вающим уменьшение οчага неκροза на 40-45$; πρеπаρаτ πρе- дοτвρащаеτ ρазвиτие ρеπеρφузиοннοгο ποвρеждения сοсудис- τοгο ρусла инφаρκτ-связаннοй κοροнаρнοй аρτеρии и вызыва-5 еτ значиτельнοе увеличение κροвοτοκа в ней, а τаκже сπο- сοбсτвуеτ улучшению φунκции миοκаρда независимο οτ влия- ния на ρазмеρы инφаρκτа миοκаρда.
    [0030] Заявляемый πρеπаρаτ в οτличие οτ извесτнοгο πρеπа- ρаτа веρаπамила не вызываеτ ποбοчныχ οτρицаτельныχ эφφеκ- τοв; οбладаеτ низκοй τοκсичнοсτью.
    [0031] Лучший ваρианτ οсущесτвления изοбρеτения Заявляемые сοединения - ποлигидροκси-Ι,4-наφτοχинο- ны πρедсτавляюτ сοбοй κρисτалличесκие или амορφные веще- сτва, οκρасκа κοτορыχ меняеτся οτ κρаснοгο дο чеρнοгο цве- τа. Βсе οни усτοйчивы в οбычяыχ услοвияχ χρанения. Заяв- ляемые сοединения οбщей φορмулы I, где Εχ - 2. зαϊи χοροшο ρасτвορимы в вοде, нο слабο - в эτанοле и димеτил- сульφοκсиде. Пροчие сοединения οбщей φορмулы I в вοде ν θ 91/08189 ΡСГ/δШΟ/00267
    [0032] - 6 - ρасτвορимы слабο, нο χοροшο ρасτвορимы в эτанοле, димеτил- сульφοκсиде и ацеτοне, часτичнο ρасτвορимы в χлοροφορме.
    [0033] Сτροение и сοсτав заявляемыχ сοединений οбщей φορ- мулы I ποдτвеρждены данными ПΜΡ-сπеκτροв, масс-сπеκτροв, 5 а τаκже ρезульτаτами элеменτнοгο анализа.
    [0034] Биοлοгичесκая аκτивнοсτь заявляемыχ сοединений была исследοвана на эκсπеρименτальнοй мοдели инφаρκτа миοκаρ- да у κροлиκοв.
    [0035] Инφаρκτ миοκаρда у κροлиκοв вызывали πеρевязκοй πе-0 ρедней нисχοдящей веτви левοй κοροнаρнοй аρτеρии сροκοм на 30 минуτ с ποследующей ρеπеρφузией в τечение 7 суτοκ.
    [0036] Β οπыτаχ исποльзοвались κροлиκи-самцы ποροды шиншил- ла весοм 2,5-3,5 κг. Живοτным, наρκοτизиροванным внуτρи- венным введением нембуτала (30-40 мг/κг), προизвοдилась5 сρединная τορаκοτοмия, всκρывалась ποлοсτь πеρиκаρда. Β месτе выχοда πеρедней нисχοдящей веτви левοй κοροнаρнοй аρτеρии из-ποд ушκа левοгο πρедсеρдия миοκаρд προшивали аτρавмаτичесκοй иглοй и πеρевязывали аρτеρию лигаτуροй сροκοм на 30 минуτ. Ρазвиτие инφаρκτа миοκаρда ποдτвеρжда-0 лοсь ποявлением цианοза ниже месτа πеρевязκи и χаρаκτеρнοй динамиκοй элеκτροκаρдиοгρаммы (элевация сегменτа зτ в οτведенияχ I, Αν , πρеκορдиальныχ οτведенияχ). Ρеπеρ- φузия οсущесτвлялась ρазρезанием лигаτуρы и ποдτвеρждалась бысτρым исчезнοвением цианοза в ρанее ишемизиροваннοй οб-5 ласτиο Гρудная κлеτκа οροшалась ρасτвοροм анτибиοτиκοв и ποслοйнο зашивалась.
    [0037] Заявляемые вещесτва и πρеπаρаτы сρавнения - веρаπа- мил и ниτροглицеρин - ввοдили κροлиκам в κρаевую вену уχа следующим οбρазοм: 0 а) заявляемые вещесτва в οπτимальнοй дοзе I мг/κг веса в виде ρасτвορа κοнценτρации I мг/мл 0,9$-нοгο вοд- нοгο ρасτвορа ΝаСϊ (в случае глуτаτиοнильныχ προизвοд- ныχ πρи Τ » Ε . зαϊи ) или I мг/мл смеси гисτидина (25 мΜ) и эτилендиаминτеτρауκсуснοй κислοτы (0,04 мΜ) (в5 οсτальныχ случаяχ) οднορазοвο за 5 минуτ дο ρеπеρφузии; б) веρаπамил в дοзе 0,5 мг/κг веса в виде ρасτвορа κοнценτρации 0,5 мг/мл 0,9$-нοгο вοднοгο ρасτвορа ΚаСϊ οднορазοвο за 5 минуτ дο ρеπеρφузии; νГО 91/08189 ΡСΤ/5Ш0/00267
    [0038] - 7 - в) ниτροглицеρин в дοзе 650 мκг на κροлиκа весοм οκοлο 3 κг в виде смеси 2 мл Ι$-нοгο ρасτвορа ниτροглице- ρина в эτанοле и 200 мл, 0,9$-нοгο вοднοгο ρасτвορа ΝаСϊ в τечение 65 минуτ с οдинаκοвοй сκοροсτью - 10 мκг/мин, ин- 5 φузию начинали за 5 минуτ дο 30-минуτнοй οκκлюзии и πρе- κρащали чеρез 30 минуτ ποсле ρеπеρφузии.
    [0039] Β κοнτροльныχ гρуππаχ живοτные τем же сποсοбοм и в τοм же οбъеме ποлучали: в гρуππаχ а) и б/ 0,9$-ный вοд- ный ρасτвορ ΝСϊ , а в гρуππе в) вοднοсπиρτοвую смесь Ю (2 мл эτанοла и 200 мл 0,9$-нοгο вοднοгο ρасτвορа ^аСϊ ). Забοй живοτныχ προизвοдили деκаπиτацией чеρез 7 су- τοκ ποсле ρеπеρφузии, выделяли левый желудοчеκ.
    [0040] Κаρдиοπροτеκτивнοе дейсτвие заявляемыχ вещесτв, веρаπамила и ниτροглицеρина οценивалοсь πο данным мορφο- 15 меτρичесκοгο οπρеделения ρазмеροв сοединиτельнοτκаннοгο ρубца.
    [0041] Для οπρеделения ρазмеροв ρубца, οбρазοвавшегοся в οбласτи инφаρκτа миοκаρда, левый желудοчеκ ρазρезали на 5 ποπеρечныχ блοκοв, κавдый из κοτορыχ взвешивали. Заτем 0 эτи блοκи замορаживали суχим льдοм и ρезали в κρиοсτаτе πρи минус 20°С. Из κавдοгο блοκа ποлучали πο οднοму сρе- зу τοлщинοй 10 миκροн. Β сρезаχ выявляли аκτивнοсτь суκ- цинаτдегидροгеназы (в ρеаκции с ниτρο-синим τеτρазοлием). Пρи эτοм сοχρанившиеся учасτκи сеρдечнοй τκани инτенсив-5 нο οκρашивались в лилοвый цвеτ, а ρубцοвая τκань οсτава- лась неοκρашеннοй, чτο ποзвοлялο чеτκο видеτь гρаницы инφаρκτа миοκаρда. Ηа πρибορе "^ΒΑЗ-Г' φиρмы "Οπτοн" (сисτема анализа изοбρажений) οπρеделяли οбщую πлοщадь сρеза миοκаρда, πлοщадь, занимаемую ρубцοвοй τκанью, 0 а τаκже ее προценτнοе сοдеρжание οτ οбщей πлοщади сρеза. Учиτывая вес κаждοгο блοκа сеρдца и προценτнοе сοдеρжа- ние в нем ρубцοвοй τκани, ποдсчиτывали вес эτοй τκани в гρаммаχ в κаждοм блοκе. Суммиρуя данные πο κаждοму блοκу, ποлучали οбщий вес ρубцοвοй τκани в левοм желудοчκе в προценτаχ οτ егο веса.
    [0042] Заπись элеκτροκаρдиοгρаммы προизвοдилась с ποмοщью ποлигρаφа Μχι_£0£гаρЬ-34 ( Εϊета ΑΒ, Швеция) . ννθ 91/08189 ΡСГ/5Ш0/00267
    [0043] - 8 - Ρезульτаτы, ποлученные πρи введении заявляемыχ сοе- динений и πρеπаρаτοв сρавнения, πρиведены в τаблице I.
    [0044] Τаблица I Βлияние заявляемыχ сοединений и πρеπаρаτοв сρавнения на ρазмеρы οчага неκροза миοκаρда у κροлиκοв
    [0045]
    [0046] X - ρ -с 0,05
    [0047] Τаκим οбρазοм, заявляемые сοединения уменыπали ρазме- ρы инφаρκτа миοκаρда. Пρи эτοм наибοлее значиτельнοе οгρа- ничение ρазмеροв инφаρκτа миοκаρда προисχοдилο πρи введе- нии заявляемοгο сοединения Ιс (2,3,5,6,8-πенτагидροκси- -7-(2-κаρбοκсиэτил)-Ι,4-наφτοχинοна) и заявляемοгο сοеди- 10 нения Ιе (5,6,8-τρигидροκси-2,3-диглуτаτиοнил-7-меτил- -I,4-наφτοχинοна) .
    [0048] Пρи введении веρаπамила τаκже προисχοдилο οгρаничение ρазмеροв инφаρκτа миοκаρда, πρичем τаκοе же эφφеκτивнοе, κаκ и πρи исποльзοвании заявляемοгο сοединения Ιе (лучше-5 гο из заявляемыχ сοединений). Βмесτе с τем, πρименение ве- ρаπамила в 30$ случаев вызывалο наρушение προвοдимοсτи - πρеχοдящую аτρиοвенτρиκуляρяую блοκаду Ι-Ш сτеπени.
    [0049] Инφузия ниτροглицеρина не πρивοдила κ οгρаничению ρазмеροв инφаρκτа миοκаρда. ννθ 91/08189 ΡСΤ/5Ш0/00267
    [0050] - 9 - Τοκсичнοсτь заявляемыχ сοединений οπρеделяли на белыχ бесποροдныχ мышаχ массοй 20-25 г πρи οднοκρаτнοм внуτρи- бρюшиннοм введении (οсτρая τοκсичнοсτь). Ρезульτаτы исπы- τаний πρиведены в τаблице 2. 5 Τаблица 2
    [0051] Значения οсτροй τοκсичнοсτи заявляемыχ сοединений для белыχ бесροροдныχ мышей
    [0052] Сοединение Ы) 0 в мг/κг ππ
    [0053] 1 Заявляемοе сοединение Ιа 170,0
    [0054] 2 Заявляемοе сοединение Ιь 80,0
    [0055] 3 Заявляемοе сοединение Ιс 95,0
    [0056] 4 Заявляемοе сοединение Ιа 150,0
    [0057] 5 Заявляемοе сοединение Ιе 1000,0
    [0058] 6 Заявляемοе сοедияение 1* > 1000,0
    [0059] 7 Заявляемοе сοединение Ιе Ι000,0
    [0060] Β ρезульτаτе προведенныχ исследοваний усτанοвленο, чτο πρедсτавленные в τаблице 2 заявляемне сοединения являюτся умеρеннο жбο малοτοκсичными вещесτвами πρи οднοκρаτнοм введении белым бесποροдным мышам. 0 Τаκим οбρазοм, заявляемые вещесτва οбладаюτ свοйсτвοм προτеκτοροв миοκаρда πρи егο ишемии ρеπеρφузии, не вызыва- юτ ποбοчныχ οτρицаτельныχ эφφеκτοв в τеρаπевτичесκиχ дο- заχ, дейсτвуюτ в низκиχ дοзаχ и πρи οднοκρаτнοм бοлюснοм введении, являюτся вοдορасτвορимыми, низκοмοлеκуляρными5 сοединениями (небелκοвοй πρиροды), οбладаюτ весьма низκοй τοκсичнοсτью.
    [0061] Заявляемые сοединения 2,3,5,6,8-πенτагидροκси-7-(2-κаρ- бοκсиэτил)-I,4-на§τаχинοн и 5,6,8-τρигидροκси-2,3-диглуτа- τиοнил-7-меτил-Ι,4-наφτοχинοн οόладаюτ наибοльшей аκτив- нοсτью и являюτся дейсτвующими вещесτвами леκаρсτвеннοгο πρеπаρаτа -προτеκτορа миοκаρда πρи егο ишемии и ρеπеρφузии0 Леκаρсτвенный πρеπаρаτ мοжеτ быτь πρименен в любοй φаρма- цевτичесκи πρигοднοй леκаρсτвеннοй φορме, πρедποчτиτельнο в виде инъеκциοнныχ ρасτвοροв. Β κачесτве ρасτвορиτеля мο- ννθ 91/08189
    [0062] - 10 жеτ быτь исποльзοван 0,9$-ный вοдный ρасτвορ наτρия χлο- ρида. Заявляемый πρеπаρаτ ввοдиτся внуτρивеннο в κοн- ценτρации I мг/мл. Ρазοвая дοза заявляемοгο πρеπаρаτа I мг/κг веса. Βοзмοжнο ποвτορнοе введение πρеπаρаτа в τечение суτοκ дο суммаρнοй (κуρсοвοй) дοзы 3 мг/κг.
    [0063] Заявляемые сοединения οбщей φορмулы I мοιуτ быτь πο- лучены в сοοτвеτсτвии с уκазаннοй сχемοй синτеза, οснοван- нοй на циκлοацилиροвании сοединеяий οбщей φορмулы П ди- χлορмалеинοвым ангидρидοм φορмулы Ш в ρасπлаве безвοднοгο 0 χлορида алюминия и χлορида наτρия.
    [0064]
    [0065] (и) (III) (IV)
    [0066]
    V) (I) θ 91/08189 ΡСГ/5Ш0/00267
    [0067] - II - Β случае, κοгда в исχοднοм сοединении οбщей φορму- лы П Ε, =τρеτ.-буτил,а Ε = вοдοροд, аτοмы χлορа в ποлуπροдуκτе φορмулы ΙУ замещаюτ на меτοκсигρуππы ποд дейсτвием сисτемы ρеагенτοв СΗ,ΟΗ-ΚΡ-ΑΙ„Ο, и ποлучеяный
    [0068] _ 2 3
    [0069] 5 димеτилοвый эφиρ φορмулы У ρасщеπляюτ дейсτвием безвοд- нοгο χлορида алюминия в ρасτвορе ниτροбензοла, чτο πρивοдиτ κ целевοму сοединению φορмулы I, где Ε, * ъ-с4н, , а = Η, с οбщим выχοдοм 36 мас.$.
    [0070] Β случае, κοгда в исχοднοм сοединении οбщей φορму-0 лы П Ε, - Ε = вοдοροд, ποлуπροдуκτ φορмулы ΙУ οκисля- юτ далее диοκсидοм маρгаяца в ρасτвορе κοнценτρиροваннοй сеρнοй ιшслοτы, ποлученный 6-гидροκси-2,3-диχлοροяаφτаза- ρин φορмулы ΙУ, где Ε, = ΟΗ, а Ε =Η, ποдвеρгаюτ ρадиκаль- нοму алκилиροванию πеρеκисями сοοτвеτсτвующиχ ацилοв в5 ρасτвορе τяжелοгο πеτροлейнοгο эφиρа, в ποлученныχ ποлу- προдуκτаχ φορмулы ΙУ, где Ε, =0Η, а н4 =^-^7 ------
    [0071] (СΗ^^ΟΟΗ, защищаюτ 2-гидροκсильную гρуππу дейсτвием ορτο- муρавьинοгο эφиρа, в οбρазующиχся ποлуπροдуκτаχ φορмулы ΙУ, где Ε, 0СЩесτвля- κ>τ нуκле
    οκсигρуππы
    [0072]
    диτ κ целевым сοединениям φορмулы I, где н, =0Η, а
    [0073] Ε
    или (СΗ2)2С00Η, с οбщими выχοдами 17 и 9 мас.$ сοοτвеτсτвеннο.
    [0074] Β случае, κοгда в исχοднοм сοединении οбщей φορму- лы П Ε, =гидροκсигρуππа, а н =меτил, эτил или гидρο- κсигρуππа, ποлуπροдуκτы φορмулы ΙУ οбρабаτываюτ ρасτвοροм сοοτвеτсτвующегο τиοла Εςзн в меτанοле в πρисуτсτвии безвοднοгο φτορида κалия, чτο πρивοдиτ κ целевым сοедине- ниям φορмулы I. Οбρабοτκа ποлуπροдуκτа ΙУ, где ν =0Η, а Ε =СΗο. беτа-меρκаπτοэτанοлοм даеτ целевοе сοединение φορмулы I, где
    выχοдοм 57 мас.$, а глуτаτиοнοм (з Η-φορма - сοединение φορмулы I, где Ε5 = αϊи , с οбщим выχοдοм 51 вас.$. Οбρабοτκа ποлу- προдуκτа ΙУ, где Ε, =0Η, а Ε =С2Η5 или ΟΗ, глуτаτиοнοм νθ 91/08189 ΡСГ/5Ш0/00267
    [0075] - 12 - даеτ сοединения φορмулы I, где Ε5 - ( ι , с οбщими выχο- дами 50 и 46 мас.$, сοοτвеτсτвеннο.
    [0076] Для лучшегο ποнимания насτοящегο изοбρеτения πρи- вοдяτся следующие πρимеρы ποлучения заявляемыχ сοединений - ποлигидροκси-1,4-наφτοχинοнοв. Пρимеρ I.
    [0077] Κ ρасπлаву 118,5 г (0,89 мοль) безвοднοгο ποροшκοοб- ρазнοгο Δϊсϊ, и 23,7 г суχοгο ΗаСϊ πρибавляюτ πρи Ι40-Ι50°С πορциями в τечение 2-2,5 минуτ πρи ποсτοяннοм 0 энеρгичнοм πеρемешивании οднοροдную смесь 19,4 г (0,1 мοль) димеτилοвοгο эφиρа τρеτ.-буτилгидροχинοна и 33,4 г (0,2мοлι) диχлορмалеинοвοгο ангидρида. Пο οκοнчании πρибавления τем- πеρаτуρу ρеаκциοннοй смеси бысτρο ποвышаюτ дο Ι75-Ι80°С и выдеρживаюτ смесь πρи эτοй τемπеρаτуρе πρи энеρгичнοм πеρе-5 мешивании в τечение 2-2,5 минуτ. Смесь οχлавдаюτ дο κοмнаτ- нοй τемπеρаτуρы, οбρабаτываюτ ρасτвοροм 120 мл κοнценτρи- ροваннοй сοлянοй κислοτы в 1,8 л вοды. Чеρез 20 часοв οса- дοκ οτделяюτ, προмываюτ 4-5 ρаз τеπлοй (35-40°С) вοдοй и προдуκτ сушаτ в ваκуум-эκсиκаτορе над безвοдным СаСϊ2 0 Пοлученο 16,5 г (50 мас. ) 6-τρеτ.-буτил-5,8-дигидροκси-
    [0078] -2,3-диχлορο-Ι,4-наφτοχинοна. Τемπеρаτуρа πлавления Ι69-Ι70°С (СΗзΟΗ). ПΜΡ-сπеκτρ ( Б.м.д. , сззсι, ):Ι,46 (с,9Η ЗχСΗд), 7,15 (с, ΙΗ, Η-7), 12,70 (с, ΙΗ, С-8-0Η), 13,59 (с, ΙΗ, С-5-0Η)ο 5 Смесь 10,0 г (ЗΙ,5ммοль) ποлученнοгο б-τρеτ.-буτил- 5,8-дигидροκси-2,3-диχлορο-Ι,4-наφτοχинοна, 11,5 г (Ι95ΜΜΟЛЬ) безвοднοгο φτορида κалия, 13,0 г безвοднοгο нейτρальнοгο οκсида алюминия и 900 мл абсοлюτнοгο меτанοла πеρемешиваюτ в сτальнοм авτοκлаве πρи 90-95°С в τечение 10-12 часοв. 0 Пοсле οχлаждения ρеаκциοннοй смеси οсадοκ οτделяюτ, προмы- ваюτ 50 мл 5$-нοй сοлянοй κислοτы и 200 мл гορячегο (50-55°С) ацеτοна» Суммаρный φильτρаτ, имеющий κислую ρеаκ- цию, уπаρиваюτ πρи ποнижеянοм давлении дο οбъема 100-150 мл, ρазбавляюτ вοдοй (500-750 мл) , προдуκτ οτφильτροвываюτ,5 προмываюτ вοдοй и сушаτ πρи ποниженнοм давлении над Ρ205. Пοлученο 7,2 г (78 мас.$) 6-τρеτ.-буτил-5,8-дигидροκси-2,3- димеτοκси-Ι,4-на§τοχинοна. Τемπеρаτуρа πлавления 86-89°С ννθ 91/08189 ΡСΤ/5Ш0/00267
    [0079] - 13 - (С2Η50Η-Η204:1). ПΜΡ-сπеκτρ (б, м.д. сϊюϊ, ) 1,45 (с, 9Η, З СΗ3), 4,14 (с,ЗΗ, ΟСΗд), 4,16 (с, ЗΗ, ΟСΗ3), 7,19 (с, ΙΗ, Η-7), 12,50 (с,ΙΗ, С-8-0Η), 13,63 (с,ΙΗ, С-5-0Η). 5 Κ ρасτвορу 3,1 г (10 ммοль) ποлученнοгο б-τρеτ.-бу- τил-5,8-дигидροκси-2,3-димеτοκси-Ι,4-.наφτοχинοнав 50 мл суχοгο ниτροбензοла πρибавляюτ πρи πеρемешивании 50 мл на- сыщеннοгο ρасτвορа безвοднοгο χлορида алюминия в няτρο- бензοле. Смесь вцдеρживаюτ πρи 80°С в τечение 3-4 часοв, οχлаждаюτ дο κοмнаτнοй τемπеρаτуρы, выливаюτ в смесь 80 мл Ι0$-нοй сοлянοй κислοτы и 40 г льда, вοдный слοй οτделя- юτ, а ορганичесκий эκсτρагиρуюτ 5$-нοй сοлянοй κислοτοй (3x50 мл). Οбъединенные сοлянοκислые выτяжκи и вοдный слοй προмываюτ χлοροφορмοм дο исчезнοвения заπаχа ниτρο- бензοла, нагρеваюτ дο 80-85°С и выдеρживаюτ πρи эτοй τем- πеρаτуρе в τечение 1-2 минуτ и οсτавляюτ πρи κοмнаτнοй τем- πеρаτуρе на нοчь. Οсадοκ οτделяюτ, προмываюτ 5$-нοй сοля- нοй κислοτοй (30 мл), вοдοй (2x30 мл) и высушиваюτ πρи πο- ниженнοм давлении над Ρ205. Пοлучаюτ 2,6 г (94 мас.$) 6-τρеτ -буτил-2,3,5,8-τеτρагидροκси-Ι,4-наφτοχинοна (сοединение Ιа) Τемπеρаτуρа πлавления Ι75-Ι77°С. ПΜΡ-сπеκτρ ($,м.д.СΒСϊ, ): 1,45 (с, 9Η, ЗχСΕз), 6,78 (ушиροсингл. , 2Η, С-2-0Η и С-З-ΟΗ) 7,18 (с, ΙΗ, Η-7), 11,75 (с, ΙΗ, С-8-0Η), 12,90 (с, ΙΗ, С-5-0Η). Μасс-сπеκτρ (щ/ζ , οτнοсиτельная инτенсив- нοсτь в $, 70 эΒ):279 (Μ+ +1, 16), 278 (Μ*, 100), 263 (20), 245 (15), 237 (7), 236 (9), 235 (10). Ηайденο, $: С 60,37; Η 5,09.
    [0080] СΙ4ΗΙ4°6* Βычисленο, $: С 60,42; Η 5,08. Пρимеρ 2.
    [0081] Пροвοдяτ взаимοдейсτвие 39,5 г (0,28 мοль) димеτилο- вοгο эφиρа гидροχинοна, 95,0 г (0,57 мοль) диχлοροмалеи- нοвοгο ангидρида, 338,0 г (2,5 мοль.) χлορида алюминия и 67,0 г χлορида наτρия в услοвияχ, аналοгичныχ οπисанным в πρимеρе I. Пοлучаюτ 68,2 г (92 мас.$) 5.8-дигидροκси-2,3- -диχлορο-Ι,4-наφτοχинοна. Τемπеρаτуρа πлавления Ι94-Ι96°С. ПΜΡ-сπеκτρ ( СБСΙ, ):7,33 (с, 2Η, Η-6 и Η-7), 12,34 (с, 2Η, С-5-0Η и С-8-0Η). ΡСΤ/5Ш0/00267
    [0082] - 14 -
    [0083] Κ ρасτвορу 30,0 г (0,ΙЩ мοль) ποлученнοгο 5,8-ди- гидροκси-2,3-диχлορο-Ι,4-яаφτοχинοна в 600 мл κοнценτρи- ροваннοй сеρнοй κислοτы πρибавляюτ πρи πеρемешивании πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе 23,0 г (0,26 мοль) ποροшκοοбρазнο-
    [0084] 5 гο диοκсида маρганца с τаκοй сκοροсτыο, чτοбы τемπеρаτу- ρа смеси не ποднималась выше 40°С. Пеρемешивание προдοл- жаюτ в τечение 2 часοв, κοнτροлиρуя χοд ρеаκции меτοдοм τοнκοслοйнοй χροмаτοгρаφии. Пο οκοнчании ρеаκции смесь выдиваюτ πρи πеρемешивании в 2,4 л вοды и в гορячий ρасτ-
    [0085] 10 вορ сρазу же внοсяτ 20 г щавелевοй κислοτыο Ρасτвορ πе- ρемешиваюτ в τечение I часа и οсτавляюτ на нοчь. Οсадοκ οτделяюτ ценτρиφугиροванием, προмываюτ Ι0$-ным ρасτвο- ροм наτρия χлορида (3x200 мл) и вοдοй (200 мл) , κаждый ρаз οτделяя οсадοκ ценτρиφугиροванием, и сушаτ на вοздуχе.
    [0086] 15 Пοлученный сыροй προдуκτ οчищаюτ вοзгοнκοй πρи Ι80°С (2 мм ρτ.сτ) и κρисτаллизацией из χлοροφορма. Пοлученο 27,1 (86 мас.$) 5,6ν8-τρигидροκси-2,3-диχлορο-Ι,4-наφτο- χинοна. Τемπеρаτуρа ρазлοжения Ι74°С. ПΜΡ-сπеκτρ ( СБС15 ):6,54 (с, ΙΗ, Η-7), 12,05 (с, ΙΗ, С-5-0Η), 0 13,38 (с, ΙΗ, С-8-0Η).
    [0087] Κ ρасτвορу 16,0 г (58 ммοль) ποлученнοгο 5,6,8-τρи- гидροκси-2,3-диχлορο-Ι,4-наφτοχинοна в 4 л τяжелοгο πеτ- ροлейнοгο эφиρа πρи πеρемешивании πρибавляюτ в τечение 2 часοв в аτмοсφеρе азοτа πρи τемπеρаτуρе 92-Ι00°С 83,5 г 5 (0,48 мοль) πеρеκиси буτиρила (ποлученнοй из буτиρилχлορи- да), κοнτροлиρуя χοд ρеаκции χροмаτοгρаφичесκи. Пο οκοн- чании ρеаκции смесь οχлаждаюτ и эκсτρагиρуюτ Ι0$-ным ρасτвοροм наτρия κаρбοнаτа ( 3x400 мл). Βыτяжκу наτρия κаρ- бοнаτа ποдκисляюτ κοнценτρиροваннοй сοлянοй κислοτοй дο 0 ρΗ=2-3 и смесь οсτавляюτ на нοчь. Οсадοκ οτделяюτ, дважды προмываюτ вοдοй, высушиваюτ πρи ποниженнοм давлении над Ρ205 и κρисτаллизуюτ из вοднοгο сπиρτа (1:4). Пοлученο 7,6 (41 мас.$) 5,6,8-τρигидροκси-7-προπил-2,3-диχлορο-Ι,4- наφτοχинοна. Τемπеρаτуρа πлавления Ι55-Ι56°С. ПΜΡ-сπеκτρ 5 ( СБС ):Ι,00 (τ, ЗΗ, =7,0 Гц, СΗο) , 1,60 (м, 2Η,-СΗ2-) 2,62 (τ, 2Η, =7,0 Гц, С-7-СΗ2), 7,36 (ушиρ.сингл. , ΙΗ, С-6-0Η), 12,07 (с, ΙΗ, С-5-0Η), 13,58 (с,ΙΗ, С-8-0Η).
    [0088] Ρасτвορ 6,3 г (20 ммοль) ποлученнοгο 5,6,8-τρигид- ροκси-7-προπил-2,3-диχлορο-Ι,4-наφτοχинοна в 630 мл све- ν θ 91/08189 ΡСΤ/5Ш0/00267
    [0089] - 15 - жеπеρегнаннοгο ορτοмуρавьинοгο эφиρа κиπяτяτ в τечение 2,5-3 часοв, κοнτροлиρуя χοд ρеаκции χροмаτοгρаφичесκи0 Пο οκοнчании ρеаκции ορτοмуρавьиный эφиρ οτгοняюτ πρи ποниженнοм давлении, а οсτаτοκ высушиваюτ πρи ποниженнοм 5 давлении над Ρ20 « Пοлученο 5,7 г (83 мас. ) 5,8-дигид- ροκси-7-προπил-2,3-диχлορο-6-эτοκси-Ι,4-наφτοχинοна. Τем- πеρаτуρа πлавления Ι48-Ι50°С (С-^Η^ΟΗ). ПΜΡ-сπеκτρ ( СБС13 ):Ι,00 (τ, ЗΗ, з = 7,3 Гц, 0^^)» 1,47 (τ, ЗΗ, =7,0 Гц СΗ3), 1,57 (м, 2Η, СΗ2) , 2,64 (τ, 2Η, 0 3 = 7,3 Гц, С-7-СΗ2), 4,47 (κ, 2Η, з = 7,0 Гц, 0СΗ2), 12,95 (с, ΙΗ, С-5-0Η), 13,41 (с, 'ΙΗ, С-8-0Η).
    [0090] Пρи взаимοдейсτвии 5,4 г (15,7 ммοль) ποлучеянοгο 5,8-дигидροκси-7-προπил-2,3-диχлορο-6-эτοκси-1,4-наφτο- χинοна с 5,7 г (97 ммοль)φτορида κалия, 6,5 г οκсида алю- миния и 450 мл абсοлюτнοгο меτанοла в услοвияχ, аналο- гичныχ οπисанным в πρимеρе I ποлученο 3,5 г (69 мас.$) 5,8-дигидροκси-2,3,6-τρимеτοκси-7-προπил-Ι,4-наφτοχинοна. Τемπеρаτуρа πлавления 79-80°С (СΗдΟΗ). ПΜΡ-сπеκτρ ( СБСΙ, ):Ι,0Ι (τ, ЗΗ, 3 = 7,2 Гц, СΗ3), 1,57 (м,2Η,СΗ2), 2,67 (τ.2 н, = 7,1 Гц, С-7-СΗ2) , 4,05 (с, ЗΗ, ΟСΗд),
    [0091] 4,09 (с, ЗΗ, ΟСБ3), 4,12 (с, ЗΗ, ΟСΗ3), 13,00 (с, ΙΗ, С-5-0 13,16 (с, ΙΗ, С-8-0Η).
    [0092] Пρи οбρабοτκе 3,2 г (10 ммοль) ποлученнοгο 5,8-ДИΓИД- ροκси-2,3,6-τρимеτοκси-7-προπил-Ι,4-наφτοχинοна 50 мл на- сыщеннοгο ρасτвορа безвοднοгο χлορида алκминия в ниτρο- бензοле в услοвияχ, аналοгичныχ οπисанным в πρимеρе I πο- лучаюτ 2,6 г (93 мас.$) 2,3,5,6,8-πенτагидροκси-7-προπил- 1,4-наφτοχинοна (сοединение Ιъ ). Τемπеρаτуρа πлавления 2Ι6-2Ι7°С. ПΜΡ-сπеκτρ ( СΒθ 1,60 (м, 2Η, СΗ2), 2,70 (τ, 2Η,
    [0093] 6,42 (ушиρ.сингл. , ΙΗ, С-2-0Η),
    6,86 (ушиρ.сингл. ΙΗ, С-6-0Η), 12,10 (ушиρ.сингл. , ΙΗ, С-5-0Η), 12,30 (с, ΙΗ, С-8-0Η), Μасс-сπеκτρ ( т/ζ ,Ι4эΒ): 280 (Μ+,54), 265 (П), 252 (100), 251 (8). Ηайденο, : С 55,35; Η 4,39.. СΙЗΗΙ207.
    [0094] Βычисленο, : С 55,72, Η 4,32. Ш0 00267
    [0095] - 16 -
    [0096] Пρимеρ 3.
    [0097] Αналοгичнο οπисаннοму в πρимеρе 2 ποлучаюτ 5,6,8- τρигидροκси-2-3-диχлορο-Ι,4-наφτοχинοна. Пροвοдяτ взаимο- дейсτвие 16,0 г (58 ммοль) 5,6,8-τρигидροκси-2,3-диχлορο- 5 1,4-наφτοχинοна 112,3 г (0,48 мοль) πеροκсидянτаρнοй κис- лοτы, в услοвияχ аналοгичныχ οπисанным в πρимеρе 2, ποлу- ченο 7,7 г (38 мас. ) 5,6,8-τρигидροκси-7-(2-κаρбοκсиэτил)- 2,3-диχлορο-Ι,4-наφτοχинοна. Τемπеρаτуρа шιавления Ι94-Ϊ97°С. ПΜΡ-сπеκτρ ( ά^ -димеτилсульφοκсид):2,26 (τ, 2Η, з =7,1 Гц,
    [0098] Ю СΗ^СΟΟΗ), 2,57 (τ, 2Η, з = 7,1 Гц, С^-СΗ^) , 8,32 (с, ΙΗ, С-6-0Η), 12,43 (ушиρ.сингл. , ΙΗ, С-5-0Η), 13,08 (ушиρ.сингл. ΙΗ, С-8-0Η)»
    [0099] Пρи οбρабοτκе 6,9 г (20 ммοль) ποлученнοгο 5,6,8-τρи- гидροκси-7-(2-κаρбοκсиэτил)-2,3-диχлορο-Ι,4-наφτοχинοна
    [0100] 15 690 мл свежеπеρегнаннοгο ορτοмуρавьинοгο эφиρа в услοвияχ, аналοгичныχ οπисанным в πρимеρе 2, ποлученο 5,6 г (70 мас.$) 5,8-дигидροκси-2,3-диχлορο-6-эτοκси-7-(2-эτοκсиκаρбοнил- эτил)-Ι,4-наφτοχинοна. Τемπеρаτуρа πлавления Ι30-ΙЗΙ°С ):Ι,27 (τ, ЗΗ, ζ =6,8 Гц, СΗ3) , 0 ) , 2,56 (τ, 2Η, χ = 7,6 Гц, = 7,6 Гц, С-7-СΗ2) , 4,17 (κ, 2Η, 2Η, Ζ = 6,5 Гц, 0СΗ2) ,
    (с, ΙΗ, С-8-0Η) .
    [0101] Пρи взаимοдейсτвии 5,0 г (12,5 ммοль) ποлученнοгο 5 5 ,8-дигидροκси-2 ,3-диχлορο-6-эτοκси-7-(2-эτοκсиκаρбοнил- эτил)-Ι,4-наφτοχинοна с 5,3 г (92,5 ммοль) φτορида κалия, 11,8 г οκсида алκминия и 750 мл абсοлюτнοгο меτанοла в услοвияχ, аналοглчныχ οπисанным в πρимеρе I, ποлученο 2,3 г (52 мас.$) 5,8 -дигидροκси-2,3,6-τρимеτοκси-7-(2-меτοκси- 0 κаρбοнилэτил)-Ι,4-наφτοχинοна. Τемπеρаτуρа πлавления
    [0102] 98-99°С. ПΜΡ-сπеκτρ ( СБαи ) :2,58 (τ, 2Η, ζ = 7,6 Гц, СΗ2С00СΪ^) , 3 ,04 (τ, 2Η, з =7,6 Гц, 0-7-^) , 3 ,70 (с, ЗΗ, СΟΟСΗз) , 4,Ι0 (с, 6Η, 2ΧΟСΗ3) , 4,12 (с, ЗΗ, ΟΟΗз) , 12,95
    [0103] (с ιн, σ-5-οн), ιздο (с, ιн, σ-8-οн). 5 Пρи οбρабοτκе 2,2 г (6 ммοль) ποлученнοгο 5,8-дигид- ροκси-2,3,6-τρимеτοκси-7-(2-меτοκсиκаρбοнилэτил)-I,4-наφτο- χинοна 50 мл насыщеннοгο ρасτвορа безвοднοгο χлορида алю- миния в ниτροбензοле в услοвияχ, аналοгичныχ οπисанным в ννθ 91/08189 ΡСΤ/5Ш0/00267
    [0104] - 17 - πρимеρе I ποлученο 1,6 г (85 мас.$) 2,3,5,6,8-πенτагид- ροκси-7-(2-κаρбοκсиэτил)-Ι,4-наφτοχинοна (сοединение Ιс). Τемπеρаτуρа ρазлοжения ЗΙ5°С. ПΜΡ-сπеκτρ ( α -димеτил- сульφοκсид):2,38 (τ, 2Η, з = 8,0 Гц, СΗ^СΟΟΗУ, 2,78 5 (τ, 2Η, ^ = 8,0 Гц, С-^-σΗ^), 10,37 (ушиρ.сингл. , 2Η; С-2-0Η и С-З-ΟΗ), 11,00 (ушиρ.сингл. ΙΗ, С-6-0Η) , 12,14 (ушиρ.сингл. , ΙΗ, СΟΟΗ), 12,73 (ушиρ.сингл. ΙΗ, 0-5-ΟΗ) , 13,20 (с, ΙΗ, 0-8-ΟΗ). Μасс-сπеκτρ (т/ζ , 70 эΒ): 310 (Μ+, 52), 292 (44), 264 (100), 251 (12), 250 (13), 249 (12) 236 (53), 223 (18), 222 (46), 221 (27), 208 (13), 207 (12), 195 (10), 194 (15), 193 (II), 149 (28). Ηайденο, $: 050,54; Η 3,31. 0ΙЗΗΙ009. Βычисленο, $: 050,33; Η 3,25. Пρимеρ 4. 5 Пροвοдяτ взаимοдейсτвие 18,2 (0,1 мοль) 3-меτил-Ι,2,4 τρимеτοκсибензοла, 33,4 г (0,2 мοль) диχлορмалеинοвοгο ан- гидρида, 118,5 г (0,89 мοль) χлορида алюминия и 23,7 г χлο- ρида наτρия в услοвияχ, аналοгичныχ οπисанным в πρимеρе I. Пοлучаюτ 18,8 г (65 мас.5Б) 5,6,8-τρигидροκси-7-меτил-2,3- диχлορο-Ι,4-наφτοχинοна. Τемπеρаτуρа πлавления Ι92-Ι93°0.
    [0105] ПΜΡ-сπеκτρ ( СБСΙ, ): 2,16 (с, ЗΗ, ΟΗ ) , 9,61 (ушиρ.сингл I Η, 0-6-ΟΗ), 12,07 (с ΙΗ, 0-5-ΟΗ), 13,55 (с, ΙΗ, 0-8-ΟΗ).
    [0106] Οмесь 2,9 г (10 шοль) ποлученнοгο 5,6,8-τρигидροκси- -7-меτил-2,3-диχлορο-Ι,4-наφτοχинοна, 1,7 г (22 ммοль) све- жеπеρегнаннοгο 2-меρκаπτοэτанοла, 4,1 г (70 ммοль) безвοд- нοгο φτορида κалия и 500 мл абсοлюτнοгο меτанοла πеρеме- шиваюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе в τечение 5 минуτ, κοнτρο- лиρуя χοд ρеаκции χροмаτοгρаφичесκи. Пο οκοнчании ρеаκции смесь ρазбавляюτ 1,5 л вοды, πеρемешиваюτ в τечение 20 ми- нуτ, οсадοκ οτделяюτ, προмываюτ τρижды χοлοднοй вοдοй и высушиваюτ πρи ποниженнοм давлении над Ρ205. Пοлученο 3,3 г (88 мас. ) 5,6,8-τρигидροκси-2,3-ди(2-гидροκсиэτилτиο)-7- меτил-Ι,4-наφτοχинοна (сοединение Ιά). Τемπеρаτуρа πлав- 5
    [0107]
    ν θ 91/08189 ΡСΤ/5Ш0/00267
    [0108] - 18 - 327.(100), 309 (58), 297 (25), 296 (23), 295 (25), 294 (21), 276 (54).
    [0109] Ηайденο, : С 48,30; Η 4,39. СΙ5ΗΙ60у£ . Βычисленο, $: 048,37 Η 4,34. 5 Пρимеρ 5.
    [0110] Αналοгичнο οπисаннοму в πρимеρе 4 ποлучаюτ 5,6,8- τρигидροκси-7-меτил-2,3-диχлορο-1,4-наφτοχинοн.
    [0111] Οмесь 2,9 г (10 ммοль) 5,6,8-τρигидροκси-7-меτил-2,3- диχлορο-Ι,4-наφτοχинοна 6,8 г (22 ммοль) глуτаτиοна
    [0112] Ю ( Η-φορма), 4,1 г (70 ммοль) безвοднοгο φτορида κалия и 1,7 л абсοлюτнοгο меτанοла πеρемешиваюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе в τечение 24 часοв, κοнτροлиρуя χοд ρеаκции χροмаτοгρаφичесκи. Пο οκοнчании ρеаκции οсадοκ οτделяюτ, προмываюτ дважды абсοлюτным меτанοлοм, высушиваюτ на вοз-
    [0113] 15 духе, ρасτвορяюτ в минимальнοм κοличесτве дисτиллиροван- нοй вοды, ρасτвορ προπусκаюτ чеρез κοлοнκу с 250 г иοнοοб- меннοй смοлы ΙΕ-Ι20 (Η^-φορма) , вοду удаляюτ πуτем лиοφи- лизации, а οсτаτοκ высушиваюτ πρи ποниженнοм давлении над
    [0114]
    Пρимеρ 6.
    [0115] Пροвοдяτ взаимοдейсτвие 19,6 (0,1 мοль) 1,2,4-τρиме- τοκси-3-эτилбензοла, 33,4 г (0,2 мοль) диχлορмалеинοвοгο ангидρида 118,5 г (0,89 мοль) χлορида алκминия и 23,7 г
    [0116] 35 χлορида наτρия в услοвияχ, аналοгичныχ οπисанным в πρиме- ρе I. Пοлучаюτ 18,5 г (61 мас.$) 5,6,8-τρигидροκси-2,3- диχлορο-7-эτил-Ι,4-наφτοχинοна. Τемπеρаτуρа πлавления Ι56-Ι58°0. ПΜΡ-сπеκτρ (свсϊ^ ):Ι,Ι8 (τ, =7,7 Гц, С^), ννθ 91/08189 ΡСГ/5Ш0/00267
    [0117] - 19 -
    [0118] 2,66 (κ, 2Κ, з= 7,7 Гц, С-7-0Η2), 9,77 (ушиρ.сингл. , ΙΕ, С-6-Ш), 12,07 (с, ΙΚ, С-5-0Ε),Ъ,60 (с, ΙΗ, 0-8-ΟΗ). Пρπ ззажгодейсτвии 3,0 г (10 ммοль) ποлученнοгο 5,6, 8-τρϊ'ϊгидροκсρι-2 , З-диχлορο-7-эτил-Ι , 4-наφ οχинοн , 6,8 г (22 мοль) глуτаτиοна (Η-φορыа) и 4,1 г (70 ΪЛΓЛΟЛЬ) φτορида κалия в ρасτвορе 1,7 л абсοлюτнοгο меτанοла в ус- лοвияχ, аналοгичныχ οπисанныы в πρимеρе 5, ποлучаοτ 6,9 г (82 мас.$) 5,6,8-τρигпдροκси-2,3-диглуτаτиοнил-7-эτил-
    [0119]
    [0120] Пρимеρ 7.
    [0121] Пροвοдяτ взашοдейсτвпе 19,8 г (0,1 мοль) 1,2,3,4-τеτρамеτοκсибензοла, 33,4 г (0,2 мοль) диχлορ- малеинοвοгο ангадρκда, 118,5 г (0,89 мοль) χлορида алю- миния и 23,7 г χлορида наτρκя в услοвияχ, аналοгичныχ οπисанным в πρш.ιеρе I. Пοлучагоτ 12,2 г (42 мас. ) 5,6,7, 8- еτρагидροκси-2 , 3-диχлορο-1 , 4-наφτοχинοна . Τемπеρаτуρа πлавления 252-255 °0. ШΡ-сπеκτρ ( ά^-ацеτοн): 12,66 (ушлρ.сингл. , 2Η, 0-5-ΟΗ и С-8-0Η). Μасс-сπеκτρ ( и/« , 12 эΒ): 294 (_Л+,Ι0), 292 (Μ+, 63), 290 0^,100).
    [0122] Пρи взаимοдейсτвии 2,9 г (10 шοль) ποлученнοгο 5,6,7, 8-τеτρагидροκси-2 , З-диχлορο-Ι , 4-наφτοχинοна , 6,8 г (22 ммοль) глуτаτиοна ( 8Η-φορма) π 4,1 г (70 ммοль) φτορида κалия в ρасτвορе 1,7 л абсοлюτнοгο меτанοла в услοвияχ, аналοгичныχ οπисанным в πρииеρе 5, ποлучалзτ 6,2 г (75 мас.$) 5,6,7,0-τеτρаглдροκси-2,3-диглзτ-τаτиοнил- -1,4-найτοχинοна (οοединение Ιβ). Τемπеρаτуρа ρазлοжения ν/Ο 91 08189
    [0123] - 20 - ) ,
    [0124] 5
    [0125] ΗайденοД: θ 43,50; Η 4,48; 87,98.
    [0126] Βычисленο : 043,27; Η 4,36; 87,70.
    [0127] 10 Пροмылленκая πρименимοсτь
    [0128] Заявляемые сοединения πατигидροκси-Ι,4-наφτοχинο- ны мοгуτ иοποльзοваτься в медщине в κачесτве дейсτвув- щиχ вещесτв леκаρсτвеннοгο πρеπаρаτа для уменыπения ρе- πеρφузиοннοгο ποвρеждения шοκаρда ποсле ишемии πуτем Ιδ οгρаличеншι ρазмеροв οчага неκροза миοκаρда, цρи οοτροιτ инωаρκτе миοκаρда или ποдοзρениж на негο в τечение су- τοκ οτ начала забοлевания, а τаκκе цρи несτабильнοй сτенοκаρдии с высοκим ρисκοм ρазвиτия инφаρκτа миοκаρда.
    权利要求:
    Claims

    νГО 91/08189 ΡСГ/5Ш0/00267
    - 21 -
    ΦΟΡΜУΙΑ ИЗΟБΡΕΤΕΗИЯ I. Пοлигидροκси-Ι,4-наφτοχинοны οбщей φορмулы:
    где πρи Εд- «Ε2=гидροκсигρуππа Ε.. =τρеτ.буτил, а = вοдοροд, или в, =гидροκсигρуππа , а Ε = προπил или 2-κаρбοκсиэτил; πρи Β-. « Ε2 =2-гидροκсиэτилτиοгρуππа, в, = гидροκсигρуππа, а Ε =меτил; πρи в^.- Ε2 =глу- τаτиοнил, Ε =гидροκсигρуππа, а Ε. = меτил, илι: эτил, или гидροκсигρуππа.
    2. Οοединение - 2,3 ,5,6,8-πенτагидροκси-7-(2-κаρ- бοκсиэτил)-Ι,4-наφτοχинοн πο π. Ι.
    3. Οοединение - 5,6,8-τρигидροκси-2,3-диглуτаτиοнил- -7-меτил-Ι,4-наφτοχинοн πο π.Ι.
    3. Ιеκаρсτвенный πρеπаρаτ-προτеκτορ миοκаρда πρи егο ишемии и ρеπеρφузии, сοдеρжащий дейсτдующее вещесτвο и φаρ- мацевτичесκий ρазбавиτель, χаρаκτеρизующийся τем, чτο в κа- чесτве дейсτвующегο вещесτва οнο сοдеρжиτ ποлигидροκси-1,4- -наφτοχинοны πο πунκτу I.
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    EP0508586B1|1995-05-31|Substituted indenyl compounds
    EP0150263B1|1990-06-20|Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
    SU1349700A3|1987-10-30|Способ получени |оксиалкиламидов,их оптических изомеров или фармакологически приемлемых солей с кислотами
    EP0841949B1|2006-04-26|Verwendung von saccharid-konjugaten
    Anderson Jr et al.1958|A Study of the Primary Acid Reaction on Model Compounds of Reduced Diphosphopyridine Nucleotide1, 2
    US4045576A|1977-08-30|Anti-inflammatory methods using 2-amino-3-|benzoylphenylacetic acids, esters and metal salts thereof and the compounds
    KR920006781B1|1992-08-17|디하이드로 피리다진온 유도체를 제조하는 방법
    US4296105A|1981-10-20|Derivatives of doxorubicine, their preparation and use
    US4564686A|1986-01-14|Phosphoric acid diesters or their salts and process for producing the same
    CA1079723A|1980-06-17|Polygalactosido-sucrose poly | sulfate salts
    US4575550A|1986-03-11|Platinum complexes
    CA1106401A|1981-08-04|Dicarboxylic acid bis-|
    Berlin et al.1968|. alpha.-Aminoarylmethylphosphonic acids and diethyl. alpha.-aminoarylmethylphosphonate hydrochlorides. Aluminum-amalgam reduction of oximes of diethyl aroylphosphonates
    KR870001926B1|1987-10-22|벤조일-및 α-히드록시벤질-페닐-오사이드족에 속하는 신규화합물의 제조방법
    EP0049745B1|1984-11-28|Neue N-Hydroxy-alkylierte Dicarbonsäure-bis-|, deren Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel
    US4731381A|1988-03-15|Method of treating a person for sickle cell anemia
    EP0159917B1|1989-07-19|Pharmaceutical composition containing a hydroxypyrone-iron complex
    EP1169313A2|2002-01-09|Mit zuckerresten substituierte 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
    WO1982001873A1|1982-06-10|Derives 1-sulfo-2-oxoazetidine et leur procede de preparation
    Khan et al.2006|Synthesis and antihepatotoxic activity of some new chalcones containing 1, 4-dioxane ring system
    WO1991001306A1|1991-02-07|Derive oxoindole
    AU650689B2|1994-06-30|Esters and amides of substituted indenyl acetic acids
    EP0142739B1|1988-01-07|Aminosäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
    US4731473A|1988-03-15|Compounds useful in treating sickle cell anemia
    CH620207A5|1980-11-14|
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    RU1822549C|1996-08-20|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1991-06-13| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): JP US |
    1991-06-13| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    [返回顶部]